یکی از مهمترین مراحل زندگی سیاسیـ مبارزاتی آیتاللهالعظمی خامنهای، دوران تبعیدی است که ایشان تجربه کرده است. شهریور سال ۱۳۵۴ بود که سیدعلی از زندان آزاد شد، اما تحت مراقبت مأموران امنیتی بود و اقامه نماز جماعت، سخنرانی، تدریس و جلسات تفسیر ایشان حتی در منزلشان ممنوع شده بود. اما ایشان با وجود همه محدودیتهای سیاسی و امنیتی جلسات تفسیر و فعالیتها و اقدامات روشنگرانه انقلابی خود را به صورت مخفیانه پی گرفتند و این روند تا سال ۱۳۵۶ ادامه داشت. به دنبال درگذشت آیتالله سیدمصطفی خمینی در اول آبان ۱۳۵۶ در نجف اشرف، آیتالله خامنهای و برخی از مبارزان مراسم ختمی در ۶ آبان در مسجد ملاهاشم مشهد برپا کردند. همچنین به همراه عدهای از علمای مشهد تلگرام تسلیتی به امام خمینی (ره) در نجف مخابره کردند. با درگذشت آیتالله سیدمصطفی خمینی و تحولاتی که پس از آن پدید آمد، نهضت اسلامی وارد مرحله نهایی خود شد و حرکتهای جدی برای پیروزی انقلاب آغاز شد.
رژیم پهلوی هم در واکنش به این فعالیتها، با وجود اعلام سیاست فضای باز سیاسی، با سرکوب و خفقان فعالیتهای مبارزان را محدودتر کرد. به دنبال اجرای این سیاست، برخی از مبارزان سرشناس به تبعید محکوم شدند که آیتاللهالعظمی خامنهای هم در زمره آنان بود. معظمله از سوی کمیسیون امنیت اجتماعی خراسان به سه سال تبعید در ایرانشهر محکوم شدند؛ لذا مأموران ساواک در ۲۳ آذر ۱۳۵۶ به منزل ایشان یورش برده و ایشان را دستگیر کرده و به ایرانشهر انتقال دادند. هدف رژیم از این اقدام، قطع ارتباط ایشان با مردم و مبارزان و به دنبال آن، توفیق نیافتن ایشان در امر مبارزه و افشاگری علیه حکومت بود. اما آیتاللهالعظمی خامنهای به علت تعامل با اهل تسنن اشتهار و محبوبیتی در میان مردم ایرانشهر یافتند و با بهرهگیری از این فرصتها پیام انقلاب را به مردم دورترین نقاط کشور رساندند و منشأ خدمات فراوانی برای انقلاب در آن منطقه شدند.
آیتاللهالعظمی خامنهای در دوران تبعید در ایرانشهر، با وجود محدودیتهای شدید، نه تنها ارتباط خود را با مردم و مبارزان حفظ کردند، بلکه با بهرهگیری از فرصتهای پیشآمده، پیام انقلاب را به دورترین نقاط کشور رساندند. ایشان با تعامل با اهل تسنن، محبوبیتی چشمگیر در میان مردم ایرانشهر یافتند و توانستند منشأ خدمات فراوانی برای انقلاب اسلامی در آن منطقه شوند. این تعاملات نه تنها به تقویت وحدت میان شیعه و سنی کمک کرد، بلکه زمینهساز گسترش فعالیتهای انقلابی در مناطق محروم و دورافتاده شد.
آیتالله خامنهای در دوران تبعید ارتباط خود را با مبارزان و علمای تراز اول مبارزه در شهرهای ایران حفظ کردند و پیوسته مکاتباتی درباره نهضت اسلامی با آنان داشتند و از این طریق در جریان بسیاری از حوادث و رخدادها قرار میگرفتند و با نامهنگاریهای گوناگون در بسیاری از تصمیمگیریهای جمعی علما مشارکت میکردند.
با اوجگیری انقلاب اسلامی و گسترش فعالیتهای انقلابی و مردمی آیتالله خامنهای در راستای جهتدهی و ساماندهی مبارزه در ایرانشهر و مناطق و شهرهای اطراف و محبوبیت و نفوذ روزافزون ایشان در میان اقشار گوناگون مردم آن سامان، مقامات امنیتی را بر آن داشت تا محل تبعید ایشان را به جیرفت که در مقایسه با ایرانشهر دورافتاده بود و محدودیتهای بیشتری داشت، تغییر دهند؛ لذا ایشان در ۲۲ مرداد به جیرفت انتقال یافتند. مدت حضور ایشان در جیرفت زیاد نبود و در اول مهر ۱۳۵۷ به مشهد مراجعت کردند و در آنجا فعالیتهای خود را در امر ساماندهی امور انقلاب و تشدید روند مبارزه و پیگیری مسائل گوناگون نهضت ادامه دادند.
گفتنی است، با اوجگرفتن مبارزه در سال ۱۳۵۷ شبکهای از روحانیون و علمای شهرهای گوناگون برای هماهنگی امور تشکیل میشود. حضرت آیتالله خامنهای نیز مسئول هماهنگکننده بین شهرهای مشهد و تهران شدند. ساواک خراسان از سویی از قوت گرفتن نبض انقلاب در مشهد و مسجد کرامت خشمگین است، اما از سویی آنقدر ضعیف شده که نمیتواند اقدام قابل توجهی برای مقابله با آن انجام دهد. ۲۷ آبانماه شورای تأمین استان تبعید هشت نفر از روحانیون مشهد از جمله آیتالله خامنهای، شهید هاشمینژاد و حجتالاسلام واعظ طبسی را تصویب میکند. مصوبهای که حتی اعضای جلسه نیز به بیفایده بودن و عدم امکان اجرایی شدنش اعتراف میکنند.